CAR-T癌症创新免疫治疗到来，商业健康险准备好了吗？

随着精准医学和基因工程的发展，癌症治疗方案不断创新，其中免疫治疗更是获得了革命性的突破，成为了癌症治疗的“第五大支柱”，为癌症患者带来新的希望。通过20多年持续不断的基础研究和巨额投入，我们已经看到了经过临床验证的免疫治疗药物真正进入了市场。这些免疫治疗药物，一方面是昂贵的治疗药物，但另一方面也是相对有效的药物，让人类看到了癌症被治愈的希望。未来十年，我们将会看到越来越多治疗重大疾病的革命性药物进入市场，这将对我们的医疗保健系统以及商业健康险带来巨大挑战。针对其昂贵且有效的特点，医药产业与保险行业需要联合起来，创新性设计全面的财务保障方案和健康服务方案，从而增加创新医药的可及性，让创新医药真正面向大众。借今年两款CAR-T药品获批上市的契机，本文以CAR-T免疫治疗为切入点，探讨先进医疗技术发展为商业健康险带来的机遇以及应对策略。

CAR-T癌症免疫治疗简介

CAR-T 疗法的全称为嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor)T细胞疗法。简单来说，CAR-T相当于“给患者一种活的药物”，是个体化定制的活细胞药品，通过基因工程修饰患者自体T细胞，表达靶向肿瘤抗原受体（CAR），利用其“定位导航功能”识别体内的肿瘤细胞，激活T细胞介导杀伤肿瘤细胞。

癌症是由细胞开始的许多相关疾病的集合，癌细胞几乎可以发生在身体的任何部位，逃避免疫系统，并侵入附近组织。癌症通常按照发生部位和特定类型的细胞来分类，例如发生于肺部的癌症被成为肺癌，而根据其细胞类型，又可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。免疫系统是人身体对抗疾病（包括癌症）的主要武器，其中最重要的武器便是T淋巴细胞。CAR-T细胞疗法首先需要从患者身上抽取血液并分离出T细胞。接下来，使用病毒载体，对T细胞进行基因改造，以在其表面产生称为嵌合抗原受体或称CAR的受体，这些特殊的受体允许T细胞识别并附着在肿瘤细胞上的特定蛋白质或抗原上，提高T细胞对抗癌症的能力，即制备CAR-T细胞。制备完成后，CAR-T细胞会在实验室中大量培养、扩增到数亿个。最后一步是将CAR-T细胞注入患者体内。CAR-T细胞会在患者体内进一步繁殖，并在CAR受体的引导下，识别并杀死表面带有抗原的癌细胞。回输完成后需要严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。整个疗程持续3个星期左右，其中细胞“提取-修饰-扩增”需要约2个星期，花费时间较长。

图 1：CAR-T治疗流程

CAR-T治疗的副作用

CAR-T 治疗的毒副作用主要是细胞因子释放综合症(CRS)和神经毒性综合征(ICANS)。细胞因子释放综合征，也称为细胞因子风暴。CAR-T细胞在输注后，也可能会与正常组织结合并产生异常的信号活化，发生误伤，细胞因子不可控地大量分泌而引起正常组织损伤，进而导致高烧、血压急剧下降，从而危及生命。另外，因杀伤作用死亡的肿瘤细胞碎片也会引起免疫反应，产生细胞因子。此外，第二代、第三代CAR-T引入的共刺激分子有利于T细胞的活化，然而细胞活化阈值的降低导致炎性因子入血，造成呼吸功能窘迫和多器官功能衰竭为主的CRS、TLS（肿瘤裂解综合症）和ICANS。

图 2：细胞因子风暴

CAR-T治疗的未来发展

对CAR-T治疗的研究正在快速开展，主要针对非实体瘤患者，也针对实体瘤患者。随着生物制药行业越来多地参与该领域，CAR-T治疗的临床试验数量急剧增加，从7年前的少数几个增加到数百个，并且还在不断增加。

CAR-T细胞治疗发展尚处于初级阶段，几个重要难题亟待解决: 细胞因子释放综合征CRS和神经毒性毒副作用；抗原逃逸导致复发；在慢性白细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中表现过于温和, 需要提高反应活力；在实体瘤中表现较差；成本过于高昂导致受众面窄，以至于得到的数据少，不利于分析等。

现在全球有5款已经受 FDA批准上市的CAR-T产品，它们大多属于第二代CAR-T细胞。第二代CAR-T的临床研究仍然是主流，第三代和第四代CAR-T的临床案例仍相对较少。CAR-T疗法昂贵的治疗费用和制备过程的不稳定性让其发展受到制约。当前主要关注的是能否降低生产成本和提高稳定性，而自动化和集成封闭式的制造、低成本制备生产也将会是CAR-T疗法的发展方向。

CAR-T治疗对商业健康保险带来的机遇与应对措施

由于CAR-T的制备过程繁琐、难度大，属于个人定制化服务，所以治疗的费用也是极其昂贵的。国内目前已经有复星凯特和药明巨诺两家的第二代CAR-T疗法获批，复星凯特CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液费用120万元，而药明巨诺的CAR-T瑞基奥伦塞注射液费用会在120万元之上。虽然治疗方案非常有效，但高昂的治疗费用却令患者望而却步。患者在承担了前期癌症治疗费用后，很难再承担如此昂贵的药品费用。那么谁来支付CAR-T的治疗费用？今年8月，国家医保局公布的进入今年医保谈判的初审名单中，复星医药的CAR-T阿基仑赛注射液位列其中。医保纳入创新药品的信号非常明显，但基本医疗保险“保基本，广覆盖”的特点决定了CAR-T大幅降价进入医保目录的可能性很小。因此，患者、药企、医保都寄希望于商业健康险，希望商业健康险可以承担起多层次医疗保障的责任。

商业健康保险公司也的确采取了相应举措，大多是通过特药险或特药正面清单的形式为参保人提供保障。平安健康、众安保险、泰康人寿、太平洋人寿等商保公司先后宣布将阿基仑赛针对淋巴瘤的治疗纳入到特药清单中，长沙、苏州等地的城市定制型商业医疗保险惠民保也紧随其后。特药保障责任作为医疗险细分领域的重要责任，保险公司不断创新尝试探索保险与最新医疗技术、创新药品及其相关服务的结合，在经济保障方面减轻患者的经济负担，解除患者的后顾之忧；在健康服务方面提供先进医疗技术的治疗体验和服务，提升药品的可及性。更为重要的是，特药保障责任链接了保险公司与医药行业，促进了双方的深度融合与合作，为未来打通商业保险与医疗健康奠定基础，从而为客户提供更全面、丰富的健康保险和健康服务。

但是商业保险公司也需要做好充分的准备：CAR-T治疗的昂贵程度超出了当前一般保险产品所能承担的风险边际。一旦发生赔付，对健康保险产品的赔付率影响很大。目前上市的CAR-T治疗明确了适应症和应用顺序，仅用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。此外，接受CAR-T治疗的患者通常还需要接受其他辅助治疗，且患者如果发生毒副作用，也将会产生其他额外的治疗费用。为应对这一情况，商业保险公司应借鉴国外商业健康险公司成功经验建立起药品福利管理（Pharmacy Benefit Management）的审核规则并配置相应的高风险基金池，用以支付创新治疗和药品的高额费用。通过承保创新治疗和药品，保险公司也可以不断积累相关的数据和经验，加强对创新治疗和药品的追踪和研究，建立创新医疗技术的卫生经济学价值评估并计算相关的风险保费，全面评价创新治疗和药品对健康险风险的影响，如分析其费用、使用率等，不断加强对健康保险风险的认识。

图 3：美国蓝十字蓝盾（Blue Cross Blue Shield）公司CAR-T细胞治疗预授权申请表

另外，创新治疗和药品还会带来较多的未知和不确定性，比如药品的有效性、维持缓解的时间等。因其价格昂贵，保险公司承担了较大风险，患者也仍然要承担较高的共付额。这时保险公司可以考虑与药企建立共享利益、共担风险的机制，比如参考美国Medicare报销CAR-T治疗的经验，建立按绩效支付（Pay for Performance）的制度：只有当患者在接受治疗的一个月内有疗效反应，药企才能获得保险补偿。这首先保证了患者在经济上可承受的范围内接受创新治疗和药品，缓解了保险公司压力的同时也保障药企可以获得合理补偿。

随着商业健康保险的发展和医药创新生态系统的完善，越来越多的创新医药将使患者获益。为了提高创新医药的可及性、降低患者的经济负担，发展商业健康保险，完善多层次医疗保障体系尤为重要。当前医药产业与健康保险融合程度尚浅，对创新医药的实际赔付有限，支付体量尚不足以构成社保外议价支付方的主要角色。但近几年来商业健康险通过百万医疗险、惠民保等多款产品不断扩大覆盖面，筹资规模快速增长，为创新医药支付的发展提供了新的动力。未来，商业健康保险将秉持并坚持着对创新医药的开放性态度，不仅有望成为医药费用的重要支付方，也将成为医药创新的重要推动力量。

图片1来源：吉利德科学公司

https://cen.acs.org/articles/95/i35/Gilead-acquire-Kite-Pharma-119.html

图片2来源：

Tisoncik JR, et al. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012 Mar;76(1):16-32.